? ? ? ?盡管如今中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和藥品市場(chǎng)處于VUCA（不穩(wěn)定/Volatile、不確定/Uncertain、復(fù)雜/Complex、模糊/Ambiguous）環(huán)境中，但是新藥研發(fā)的故事始終并未完結(jié)。那么，當(dāng)創(chuàng)新藥獲批首個(gè)適應(yīng)癥，加入“老藥新用”的大隊(duì)伍之后呢？
? ? ? ?比如創(chuàng)新藥“內(nèi)卷開創(chuàng)者”，活躍于治療乙肝、艾滋病和顯影劑等領(lǐng)域的百年不遇大單品——PD-（L）1。又比如，距離信號(hào)通路被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)過去30年，以骨髓纖維化（MF）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）起家的“藥王修美樂繼任者”——JAK抑制劑。
? ? ? ?只要思想不滑坡，方法總比困難多，很有可能它們的下一站都是“醫(yī)美賽道”。
? ? ? ?近日，輝瑞距離率先搶灘國(guó)內(nèi)市場(chǎng)又進(jìn)了一步，口服特異性JAK3/TEC抑制劑「利特昔替尼膠囊（Ritlecitinib）」上市申請(qǐng)“擬納入優(yōu)先審評(píng)”，用于適合接受系統(tǒng)性治療的≥12歲斑禿患者（包括全禿和普禿）。此前，這項(xiàng)適應(yīng)癥曾被CDE授予“突破性療法認(rèn)定”。
? ? ? ?JAK抑制劑們正在陸續(xù)奔向醫(yī)美這一廣袤的新藍(lán)海市場(chǎng)……
“頭等大事”背后的藍(lán)海市場(chǎng)
患者基數(shù)龐大—流行病學(xué)
? ? ? ?斑禿（Alopecia Areata, AA）可發(fā)生于任何年齡，無(wú)明顯性別差異，男性和女性的發(fā)病高峰都在25~29歲（女性發(fā)病高峰年齡的區(qū)間更寬）。國(guó)外研究顯示，全球范圍內(nèi)的終生患病率約2%，發(fā)病率為0.26/1000人/年，有約5%的斑禿患者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為完全脫發(fā)或泛發(fā)性脫發(fā)。
? ? ? ?非白種人更有可能出現(xiàn)AA，尤其是亞洲人。官方調(diào)查數(shù)據(jù)（2019年）顯示，我國(guó)脫發(fā)人數(shù)突破2.5億，平均每6人中就有1人脫發(fā)。其中，男性約1.63億，女性約0.88億，患病率約為267.47/10萬(wàn)人，近400萬(wàn)人受到斑禿的困擾，“90后”脫發(fā)人群比例高達(dá)84%。
市場(chǎng)規(guī)模
? ? ? ?《中國(guó)斑禿診療指南》等國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南提出：斑禿（AA）治療手段包括：口服系統(tǒng)性藥物、外用局部藥物和物理治療等其它療法。其中，皮質(zhì)類固醇激素是臨床常用的抗炎藥物，對(duì)進(jìn)展期、病程短的重癥斑禿患者有較好的治療作用，但是副作用較大，并且療效呈現(xiàn)漸減的趨勢(shì)，因此不建議長(zhǎng)期使用。
? ? ? ?而米諾地爾是唯一通過FDA認(rèn)證治療斑禿（AA）的外用藥物（避免全身毒性），安全性強(qiáng)，有效性高，診療指南推薦女性選擇2%濃度進(jìn)行治療，男性則為5%濃度。
2021年總銷售額=11.3億元
斑禿（AA）治療藥物市場(chǎng)規(guī)模概況
? ? ? ?由于社會(huì)和經(jīng)濟(jì)因素帶來(lái)的各方壓力，我國(guó)國(guó)民的脫發(fā)問題愈加嚴(yán)重，90后成為消費(fèi)主力軍，需要考慮“頭等大事”的年齡較上一代人提前近20年?！懊摪l(fā)”已不再是程序員的專屬困擾，對(duì)于肝論文的學(xué)生和拼業(yè)績(jī)的打工人，購(gòu)物車?yán)锟偸翘芍黝惞贪l(fā)育發(fā)產(chǎn)品。
? ? ? ?隨著患者數(shù)量的急速增加以及“顏值經(jīng)濟(jì)”的推波助瀾，防脫發(fā)產(chǎn)品市場(chǎng)將持續(xù)不斷地?cái)U(kuò)大，各終端渠道均呈現(xiàn)雙位數(shù)快速增長(zhǎng)。尤其是零售藥店渠道，米諾地爾的銷售額同比增長(zhǎng)接近75%（2021年=2.1億元），明顯高于治療皮膚病藥物的整體增速。?
發(fā)病提前20年—脫發(fā)
? ? ? ?人有生老病死，頭發(fā)作為機(jī)體的一部分自然也是如此。頭發(fā)從毛囊中長(zhǎng)出到脫落，分為生長(zhǎng)期（2-6年）、退行期（3周）和休止期（2-3個(gè)月），呈現(xiàn)為一個(gè)周期性過程。正常情況下，人體每天會(huì)產(chǎn)生70～100 根處于退行期（10%毛囊的狀態(tài))和休止期（1%毛囊的狀態(tài))「掉發(fā)」。
? ? ? ?但是，當(dāng)每天掉落的數(shù)量超出100～150根，或者呈片狀稀疏或脫落時(shí)，頭發(fā)呈現(xiàn)的病態(tài)脫落過程和癥狀，被稱為「脫發(fā)」。
圖. 疾病類型一覽表
? ? ? ?脫發(fā)類型繁多。其中，斑禿（Alopecia Areata, AA）是第二常見的非瘢痕性脫發(fā)（Non-scarring），僅次于雄激素脫發(fā)（Androgenic Alopecia）。AA是一種以T淋巴細(xì)胞為主介導(dǎo)、針對(duì)生長(zhǎng)期毛囊的自身免疫性炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制并未完全闡明。不過，毛囊中的免疫赦免環(huán)境（Immune Privilege）的瓦解，被認(rèn)為是導(dǎo)致斑禿的主要病因。
小貼士（用一個(gè)特殊的背景板框起來(lái)）：人體中的無(wú)數(shù)細(xì)胞具有“歸屬感”，如同民眾對(duì)于自己的國(guó)家?！巴鈦?lái)物質(zhì)進(jìn)入人體=外國(guó)人進(jìn)入祖國(guó)”。此時(shí)，普通民眾自然分不清誰(shuí)是外籍人士，需要國(guó)安局工作人員“淋巴細(xì)胞”通過具體特征識(shí)別。淋巴細(xì)胞在大街小巷（動(dòng)脈 & 毛細(xì)血管）巡邏，進(jìn)入居民家里（器官 & 組織）確認(rèn)是否有外來(lái)人員（異體細(xì)胞）。
但是一些地方（腦、眼和毛囊等）設(shè)有路障（血腦屏障，血眼屏障，血睪屏障），淋巴細(xì)胞無(wú)法進(jìn)入，也就無(wú)法識(shí)別和殺傷入侵者，這稱之為免疫赦免。
? ? ? ?免疫赦免環(huán)境（Immune Privilege）為腦、胚胎和毛囊等保駕護(hù)航，確保這些部位的蛋白成分（迥異于一般組織）行使特殊生理功能。
? ? ? ?同樣，正常情況下的毛囊內(nèi)部和四周會(huì)產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境（包括CD8+ T淋巴細(xì)胞等啟動(dòng)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵物質(zhì)會(huì)被抑制）。某些誘因下，毛囊的免疫豁免遭到破壞，表達(dá)CD8和NKG2D的T淋巴細(xì)胞（CD8+NKG2D+ T cell）激活，此時(shí)，大量炎癥因子及細(xì)胞因子的釋放引起毛囊損傷，進(jìn)而導(dǎo)致脫發(fā)。
圖. 斑禿適應(yīng)癥涉及的炎癥通路
? ? ? ?「禿」強(qiáng)調(diào)的是脫發(fā)可能造成的臨床結(jié)局之一，及時(shí)對(duì)脫發(fā)進(jìn)行分型后，可針對(duì)性地給予合理治療，可能會(huì)防止脫發(fā)進(jìn)展成為禿發(fā)。然而，目前唯一獲批的活性成分—米諾地爾作用機(jī)制并不明確，在這一適應(yīng)癥上的表現(xiàn)不盡如人意。
不是“智商稅”的JAK抑制劑
斑禿 & JAK抑制劑
? ? ? JAK激酶（Janus kinase）家族，得名于羅馬神話中的“兩面神”—Janus，在眾多關(guān)鍵生理過程中，起到承上啟下的作用，Janus kinase介導(dǎo)的JAK-STAT信號(hào)是免疫反應(yīng)所必需的通路。
? ? ? ?但是，在炎癥的發(fā)生發(fā)展中，JAK很可能會(huì)被過度激活，多種細(xì)胞因子（IL-15、IL-2等）通過JAK-STAT信號(hào)通路發(fā)揮效應(yīng)，驅(qū)動(dòng)多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中，發(fā)揮重要作用。
圖. JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮關(guān)鍵作用
? ? ? ?那么將JAK抑制劑用于斑禿患者，和成龍大哥廣告中的那款產(chǎn)品一樣，是智商稅嗎？顯然，JAK抑制劑靠譜很多。
? ? ? ?如上圖所示，CD8+NKG2D+ T cell反應(yīng)是斑禿發(fā)病機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，釋放的大量炎癥因子（IFN-γ為主）及細(xì)胞因子，其產(chǎn)生的細(xì)胞毒性可攻擊毛囊。上文我們也提到，毛囊為免疫豁免部位，可通過細(xì)胞因子抑制主要組織相容性抗原（MHC）的表達(dá)，避免被攻擊。
? ? ? ?然而，經(jīng)活化的CD8+ T細(xì)胞可釋放干擾素IFN-γ，通過JAK1/JAK2發(fā)出信號(hào)，以促進(jìn)IL-15的產(chǎn)生。同時(shí)，IL-15R復(fù)合物（IL-2R β和γc）結(jié)合在CD8+ T細(xì)胞表面，通過JAK1/JAK3發(fā)出信號(hào)，進(jìn)一步增強(qiáng)IFN-γ的產(chǎn)生。
? ? ? ?在這過程中，JAK/STAT通路起著關(guān)鍵作用，促進(jìn)關(guān)鍵因子IFN-γ和IL-15的產(chǎn)生，級(jí)聯(lián)放大毛囊周圍的炎癥反應(yīng)，還參與毛發(fā)周期的調(diào)控。抑制JAK/STAT通路可刺激毛囊干細(xì)胞的激活和/或增殖，誘導(dǎo)血管生成，繼而促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。
有望率先搶灘的輝瑞 更能打？
? ? ? ?全球范圍內(nèi)，巴瑞替尼片（Baricitinib）已成為全球首款獲批治療斑禿的JAK抑制劑，在2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中（AA-1/NCT03570749、AA-2/NCT03899259），有不俗的表現(xiàn)。
? ? ? ?然而，在中國(guó)市場(chǎng)，輝瑞的Ritlecitinib（PF-06651600）有望率先搶灘。這兩款熱門產(chǎn)品，究竟誰(shuí)更能打，Ritlecitinib的商業(yè)化之路還將面臨哪些競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手呢？
療效方面，除去已公布詳細(xì)分析數(shù)據(jù)的II期臨床，最新的IIb/III期積極頂線結(jié)果，以及在國(guó)內(nèi)進(jìn)行、也應(yīng)該接近尾聲的2年長(zhǎng)期安全性試驗(yàn)（CTR20192303），大概率會(huì)讓市場(chǎng)對(duì)Ritlecitinib的預(yù)期進(jìn)一步提升。依據(jù)現(xiàn)有詳細(xì)數(shù)據(jù)，相比于CTP-543（主要終點(diǎn)為SALT降低超過≤50%的比例）和“赴美治禿”的杰克替尼，Ritlecitinib和巴瑞替尼在療效和安全性方面確實(shí)具有一定優(yōu)勢(shì)。
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? ? ? ?在來(lái)自FDA+NMPA的雙重“突破性治療品種”光環(huán)加持下，擬被納入優(yōu)先審批的利特昔替尼膠囊有望盡快獲批上市，這樣無(wú)疑進(jìn)一步加深輝瑞在自身免疫領(lǐng)域，特別是皮膚科的產(chǎn)品管線及布局。
前瞻性評(píng)估（SWOT分析）
積極因素（Strengths）
1）臨床療效與患者結(jié)局建立的聯(lián)系十分緊密，SALT評(píng)分工具的重現(xiàn)性高，主觀干擾因素較低。已經(jīng)進(jìn)入研發(fā)后期階段的JAKs抑制劑，臨床療效較為明確，并且針對(duì)12歲及以上青少年和成人斑禿患者（包括全禿和普禿）的安全性和耐受性良好；
2）在理論研究方面，JAK介導(dǎo)信號(hào)通路的研發(fā)背景深厚，已有多款產(chǎn)品獲批上市，整體賽道布局藥企和候選項(xiàng)目的的質(zhì)量較高；
2）醫(yī)美賽道勢(shì)頭強(qiáng)勁。斑禿的平均發(fā)病年齡為25～35歲，任何性別和種族的人群都可能患病。斑禿同肥胖一樣，影響外形美觀，參照GLP-1開具的處方適應(yīng)癥和市場(chǎng)銷售表現(xiàn)，JAK抑制劑在斑禿適應(yīng)癥的潛力較大；
3）利特昔替尼膠囊（Ritlecitinib）入組受試者中，出現(xiàn)SALT評(píng)分為90-100的受試者，有潛力解決真實(shí)世界中的臨床痛點(diǎn)；
4）利特昔替尼膠囊在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的CTR20192303試驗(yàn)（2年長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)）已接近尾聲，在FDA+NMPA的雙重“突破性治療品種”的認(rèn)證加持下，已成功拿到優(yōu)先審批，有機(jī)會(huì)盡快獲批上市；
消極因素（Weaknesses）
1）同靶點(diǎn)仿制藥的沖擊。同賽道中的領(lǐng)先者-巴瑞替尼的專利將于2029年到期。今年8月，南京優(yōu)科制藥 4 類仿制藥的上市申請(qǐng)已獲 CDE 受理（受理號(hào)：CYHS2101450）；
2）安全性要求提升。國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南更新的內(nèi)容顯示，針對(duì)“斑禿沒有系統(tǒng)性、器質(zhì)性損 害，不危及生命，故治療應(yīng)該相對(duì)保守”這一點(diǎn)基本達(dá)成共識(shí)。不同于抗癌藥物等產(chǎn)品類型，外用米諾地爾的推薦已降一級(jí)。市場(chǎng)對(duì)于斑禿治療藥物的安全性要求更為嚴(yán)苛，鑒于口服JAK抑制劑攜帶黑框警告，前的患者教育可能會(huì)遇到一定阻力；
3）斑禿為利特昔替尼膠囊（Ritlecitinib）的首發(fā)適應(yīng)癥,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的開發(fā)已終止，UC和CD暫未公布積極數(shù)據(jù)，臨床應(yīng)用依據(jù)較為薄弱；
機(jī)遇（Opportunities）
1）創(chuàng)新藥新一輪共給側(cè)改革來(lái)襲，市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)更加明顯。本月8日，CDE進(jìn)一步發(fā)布《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，提出科學(xué)的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架。申請(qǐng)上市的創(chuàng)新藥對(duì)比現(xiàn)有療法，必須獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。類似利特昔替尼膠囊（Ritlecitinib）和巴瑞替尼（Baricitinib）這樣，旗鼓相當(dāng)?shù)母?jìng)品，以后無(wú)法再存在模棱兩可的“me-too”藥物，市場(chǎng)先發(fā)優(yōu)勢(shì)會(huì)更加明顯
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