來源：智通財經(jīng)APP
10月1日，默沙東（MRK.US）宣布，公司與Ridgeback Biotherapeutics合作開發(fā)的口服抗病毒藥物Molnupiravir在對輕度或中度新冠肺炎患者開展的3期研究中，獲得積極的期中分析結果，與安慰劑相比，降低患者住院或死亡風險約50%。
基于已經(jīng)取得的積極臨床結果，在獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會的建議下，經(jīng)與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）磋商，默沙東提前終止這項研究的招募工作。同時，公司計劃盡快向FDA提交緊急使用授權（EUA）申請，并將向全球多家監(jiān)管機構提交上市申請。
如果獲批上市，Molnupiravir將成為全球首個上市的口服小分子新冠特效藥。
受此利好消息刺激，當日默沙東股價大漲8%，創(chuàng)近五年最大單日漲幅。再生元（REGN.US）、Vir Biotechnology（VIR.US）、CureVac（CVAC.US）、Novavax（NVAX.US）、Moderna（MRNA.US）、BioNTech（BNTX.US）等美股新冠中和抗體及疫苗股則全線下跌。
與此同時，受該消息影響，4日港股疫苗股同樣出現(xiàn)暴跌，康希諾和復星醫(yī)藥當日分別收跌23%和19%。
異軍突起的Molnupiravir
Molnupiravir的突然走紅讓人不禁聯(lián)想到當初吉利德公司的明星抗病毒藥物瑞德西韋 （Remdesivir）的大熱。
2020年新冠疫情爆發(fā)之初，在美國首例新冠病毒確診病例被曝使用吉利德在研抗病毒新藥Remdesivir，病情出現(xiàn)立竿見影的改善后，Remdesivir一下子成為當時公眾關注的焦點。
之后，Remdesivir于2020年5月獲FDA緊急使用授權（EUA），并在當年10月正式獲FDA批準上市，用于治療12歲及以上、體重至少40公斤的需要住院治療的成人和兒童新冠患者。
作為目前全球唯一一款正式獲批上市用于治療新冠的小分子藥物，Remdesivir在2020年H2實現(xiàn)銷售收入28.11億美元，2021年H1實現(xiàn)銷售收入22.85億美元，顯示市場對新冠治療藥物的強烈需求。
不過，Remdesivir只能通過靜脈注射給藥，仍無法滿足治療中對使用更為便捷的口服抗病毒藥物的需求。
對比Molnupiravir和Remdesivir，可以發(fā)現(xiàn)這兩款藥物有很多相同之處，比如兩者都屬于RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，即都以RdRp為作用靶點。新冠病毒是一種RNA病毒，而RNA依賴的RNA聚合酶（RdRps）是RNA病毒遺傳物質(zhì)復制和轉(zhuǎn)錄的關鍵酶，RdRp也因此被認為是抗RNA病毒藥物研發(fā)最有希望的靶點之一。
另外，這兩款藥物都是核苷類似物，而核苷類似物和蛋白酶抑制劑被認為是人冠狀病毒治療藥物研發(fā)的兩大潛力方向。
不過，雖然Molnupiravir和Remdesivir都屬于核苷類似物，但兩者的作用機制卻又不盡相同。
其中，Molnupiravir是NHC（β-D-N4-羥基胞苷）前藥，在體內(nèi)經(jīng)代謝后酯鍵水解得到NHC。NHC主要是通過給病毒RNA中摻雜大量的堿基A與G，造成病毒遺傳信息被“篡改”，從而誘導病毒RNA復制發(fā)生突變，以此發(fā)揮抗病毒作用。
Remdesivir則是一個磷酰胺酯前藥，由母體核苷GS-441524經(jīng)修飾（磷酸化）而得來，其在體內(nèi)代謝為三磷酸核苷，結構與天然三磷酸核苷（NTP）相似，但結構上又多了一個CN。因此，在RdRp參與復制RNA的過程中，被RdRp錯誤地當做普通核苷酸加入了RNA鏈，但又由于多了一個CN，導致位阻，從而對病毒RNA的復制造成阻礙。
圖|核苷酸及核苷類似物的不同抗病毒機制：Molnupiravir是給病毒RNA引入突變，Remdesivir則是對病毒RNA的復制造成位阻
早期的體外臨床前研究顯示，Molnupiravir比Remdesivir具有更強的抗RNA病毒活性。在Vero細胞系中，Molnupiravir與Remdesivir對新冠病毒的IC50分別為0.3uM與0.77uM，IC50值即達到50%抑制效果時抑制劑的濃度，數(shù)值越低說明對病毒的抑制效果越好。并且，Molnupiravir對Remdesivir耐藥的冠狀病毒仍有效。
所謂“前藥”，有來自制藥企業(yè)的研發(fā)人員曾告訴華爾街見聞，當某些具有藥理活性的化合物（原藥）成藥性不夠的時候，通過化學結構修飾如加上某種化學基團、片段或分子（載體）后，形成的新化學實體便是前藥。前藥在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促作用又釋放出原藥并發(fā)揮藥理作用。設計前藥的目的往往是為了提高藥物生物利用度，增加藥物穩(wěn)定性，減小毒副作用等。
值得一提的是，也有多項研究表明，Remdesivir的前藥設計可能并非必需，GS-441524作為瑞德西韋的母體核苷和體內(nèi)代謝物，在臨床治療COVID-19中的作用被大大低估，并具有開發(fā)為口服抗COVID-19藥物的潛力。
因為直擊“痛點”，所以為之“瘋狂”
Molnupiravir（MK-4482，，EIDD-2801）并非一個新藥，它于2013年誕生于埃默里大學（Emory University）的實驗室。研究人員最初將這款藥物用于治療馬腦炎病毒感染，但后來在測試中發(fā)現(xiàn)，它能夠抑制包括SARS-CoV-2（新冠病毒的致病因子）在內(nèi)的多種RNA病毒的復制。并且，還被證明針對多個新冠病毒分型，SARS和MERS的預防、治療及阻止病毒傳播都具有積極效果。
去年3月，位于邁阿密的Ridgeback Biotherapeutics公司獲得了該藥的許可。2個月后，默沙東參與進來，從Ridgeback公司手里收購了Molnupiravir的全球權益，雙方共同投資開發(fā)這款藥物。
截至目前，Molnupiravir已開展了三項研究，包括針對住院患者的研究（MOVe-IN）、針對輕中度新冠患者的研究（MOVe-OUT），以及在今年9月初啟動的一項代號為MOVe-AHEAD的研究，目的是評估Molnupiravir對暴露后預防的效果。
其中，因為數(shù)據(jù)不理想，MOVe-IN研究已被停止，而此次引發(fā)市場巨震的正是MOVe-OUT3期臨床研究披露的期中結果。
據(jù)默沙東官方消息，MOVe-OUT是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗研究，受試者為實驗室確診的輕度至中度新冠肺炎非住院成年患者，并在研究隨機入組5天內(nèi)出現(xiàn)癥狀。所有患者在入組研究時都必須至少具有一項疾病預后不良相關的風險因素。最常見的疾病預后不良風險因素包括肥胖、高齡（>60歲）、糖尿病和心臟病，而這部分人群也被認為是新冠高危人群。
該項3期研究計劃招募1550名患者，以1：1的比例隨機分為2組，每天2次，口服Molnupiravir（800mg）或安慰劑，為期5天。主要療效終點是通過對比Molnupiravir組與安慰劑組從隨機分組至第29天期間住院和/或死亡的受試者百分比來評估Molnupiravir的療效。
此次期中分析主要評估2021年8月5日及之前最初入組的775名患者的數(shù)據(jù)。結果顯示，接受Molnupiravir治療的患者中，有7.3%的患者在隨機入組后至第29天期間住院或死亡（28/385），而接受安慰劑的患者的這一比例為14.1%（53/377）；P值為0.0012。截至第29天，接受Molnupiravir治療的患者沒有死亡報告，而接受安慰劑的患者有8例死亡。
所有不良事件在Molnupiravir組和安慰劑組中的發(fā)生率相當（分別為35%和40%）。同樣，藥物相關的不良事件發(fā)生率也相當（分別為12%和11%）。Molnupiravir組（1.3%）因不良事件而中止研究治療的受試者少于安慰劑組（3.4%）。
值得一提的是，根據(jù)其中40%患者的病毒測序結果，Molnupiravir在不同的病毒變體Gamma、Delta和Mu中顯示出一致的療效。
有不愿意具名的疫苗研發(fā)專家向華爾街見聞表示，從3期臨床期中分析結果來看，Molnupiravir的突破主要體現(xiàn)在兩方面，包括有效降低了病死率，以及無懼變異。
“對于新冠的預防和治療，大家最關心的還是重癥率和病死率。而從目前的臨床數(shù)據(jù)來看，默沙東這個藥可以有效阻止接受治療的輕、中癥患者向重癥轉(zhuǎn)化，并且沒有死亡病例，因此這本身就是一個很好的消息。”對方表示。
“另外，面對突變株，疫苗的保護效率往往會有所下降，而Molnupiravir對不同突變株顯示出一致的療效，這又是一個好消息?！睂Ψ秸f。
Molnupiravir不應是終點
控制新冠疫情，“公衛(wèi)措施+疫苗預防+藥物治療”往往被認為是完整的抗疫解決方案。
疫苗研發(fā)方面，目前全球已有mRNA、滅活、重組蛋白、腺病毒載體等多個技術路徑的新冠疫苗獲批上市。
在治療藥物方面，也已經(jīng)有部分藥物獲FDA批準或者通過緊急使用授權（EUA）的方式用于新冠患者的治療，包括2個小分子新冠藥物—瑞德西韋和巴瑞替尼，3個新冠中和抗體療法—Casirivimab和Imdevimab聯(lián)合療法（再生元）、Bamlanivimab和Etesevimab聯(lián)合療法（禮來/君實生物）、Sotrovimab（GSK/Vir Biotechnology），以及抗細胞因子受體抗體托珠單抗。
值得注意的是，雖然Molnupiravir超預期的臨床表現(xiàn)讓市場為之歡欣鼓舞，但其50%的住院/病死率降低幅度其實并不算很高。有研究顯示，在類似的高危新冠患者中，早期使用單抗可以降低70%至85%的住院/病死率。
那么，Molnupiravir的突軍異起又為何會對中和抗體及疫苗造成沖擊？
首先，從適應癥來看，目前已獲FDA/EUA批準的新冠治療藥物很多是面向重癥患者，而Molnupiravir則是用于感染早期的輕、中癥患者治療，避免他們向重癥惡化。因此，Molnupiravir可以減少重癥患者。
從治療費用來看，Molnupiravir更為便宜，美國定價約為700美元/人份，是目前中和抗體治療成本的三分之一。并且，中和抗體需要靜脈注射，患者依從性不如口服藥物高。
“小分子藥物還更容易生產(chǎn)，產(chǎn)能瓶頸小，也方便運輸和存儲?！边€有私募研究員這樣肯定了Molnupiravir相較中和抗體療法的優(yōu)勢。
另一方面，疫苗作為預防手段，將與治療藥物互為補充，兩者分別作為第一和第二道防線共同抵御疫情。但是，即便Molnupiravir不能替代疫苗在疫情中的角色，市場仍普遍認為疫苗的投資邏輯也將因Molnupiravir的上市而發(fā)生改變。
“隨著疫情的發(fā)展，已經(jīng)有越來越多的科學家預測新冠病毒將流感化。而如果參考流感的“疫苗+藥物”防治組合，可以看到，疫苗一般是用于老年人或兒童等易感人群的接種，而抗病毒藥物的適用人群往往會更廣。”前述私募研究員向華爾街見聞表示。
但需要指出的是，由于核糖核苷酸類似物容易進入正常細胞，導致人正常細胞發(fā)生基因突變，從而產(chǎn)生癌癥等嚴重副作用。因此，不少人對Molnupiravir可能存在的基因毒性問題還有一定的疑慮，并且類似的風險“可能需要十幾年甚至更久才能發(fā)現(xiàn)”。
與此同時，Molnupiravir還只能降低50%的重癥/病死率，即經(jīng)過Molnupiravir治療后的感染組，還有7.3%的患者出現(xiàn)重癥。
因此，尋找更有效的抗病毒藥物仍然是必需。
據(jù)見智研究所統(tǒng)計，除了Molnupiravir以外，目前全球范圍內(nèi)還有多款小分子新冠藥物已處于開發(fā)后期階段。在今年Q4，開拓藥業(yè)的普克魯胺（AR拮抗劑）、羅氏/Atea Pharmaceuticals的AT-527（RdRp抑制劑）、輝瑞的PF-07321332（蛋白酶抑制劑）預期也將陸續(xù)披露數(shù)據(jù)。
除此之外，國內(nèi)上市公司中，海正藥業(yè)、前沿生物等亦有布局新冠治療藥物。
其中，海正藥業(yè)與日本富山公司聯(lián)合開發(fā)的RdRp抑制劑法維拉韋也處于II期至III期臨床研發(fā)中。
另外，在今年5月，前沿生物有公告稱，公司與中國科學院上海藥物研究所達成合作，獲得新冠候選新藥FB2001（DC系列候選藥物）在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)、生產(chǎn)、制造及商業(yè)化權利。
據(jù)前沿生物2021年半年報，目前FB2001正在美國開展I期臨床試驗。從作用機理看，F(xiàn)B2001和輝瑞PF-07321332一樣，屬于蛋白酶抑制劑。
君實生物則于10月4日宣布，公司將與旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司（下稱“旺山旺水”）合作開發(fā)口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116，雙方將共同承擔VV116在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。
VV116由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、旺山旺水、中國科學院中亞藥物研發(fā)中心共同研發(fā)，并分別向中國和烏茲別克斯坦藥品監(jiān)管部門遞交了臨床試驗申請，其中在烏茲別克斯坦的臨床試驗申請已獲批準。
據(jù)君實生物公告，臨床前藥效學研究顯示，VV116在體內(nèi)外都表現(xiàn)出顯著的抗新冠病毒作用。在小鼠模型上，VV116和陽性對照藥Molnupiravir都可將肺部病毒滴度降低至檢測限以下，二者均表現(xiàn)出較強的抗新冠病毒的功效。并且，臨床前的藥代動力學等研究結果顯示，VV116具有很高的口服生物利用度。
本文選編自“華爾街見聞”，作者：徐紅；智通財經(jīng)編輯：莊禮佳。